物质上的极大满足和精神上的极度空虚，使千古一帝成为一个矛盾的综合体。于是，在绞尽脑汁经营、巩固着他的大秦帝国的同时，秦始皇又走上了追求“长生不老”妙药的艰难之路。
公元前219年，秦始皇离开了京师咸阳，开始了第二次巡游。这次巡游的主要目的，便是到泰山进行封禅大典。典礼结束后，秦始皇并没有返回，而是“行礼祠名山大川及八神”，开始了敬神之旅。
对神灵的崇拜，在秦国源远流长。据说，秦襄公攻戎救国有功，被封为诸侯，率领族人居于西陲，自认为应主少皞之神，于是建西峙，祠祭所谓白帝。后来秦文公即位，夜梦一条黄蛇自天下属地，其蛇口止于麟衍，后史敦为他圆梦道：“这是上帝的象征，您应当祠祭之。”于是，秦文公便建了鄜峙，用三牲郊祭白帝。
秦穆公在位时，有一个陈仓人从地下挖出一物，似羊非羊，似猪非猪。他想将之送与穆公。路上碰到两个童子，对他说，这个东西叫媪，经常在地下吃死人的脑子，要想杀之，用柏枝插在它头上。媪这时也说话了，他说，这两童子一雄一雌，名曰陈宝，得雄者王天下，得雌者霸天下。陈仓人听了，放下媪，去捉童子。两童子即化为雉，飞入树林。陈仓人向穆公报告，穆公派人捉住了雌雉，不想它又化成一块石头，只好将其置于汧、渭之间。到文公即位时，特意建了祠庙，以祭陈宝。那只雄雉后飞到了南阳雉县。每当陈仓祠祭陈宝之时，即有一道长十丈的红光，自雉县飞入陈仓祠，发出像雄雉的叫声。据说，这就是“宝鸡”之名的由来。
崇敬鬼神，只是秦始皇长生不死乐曲的一个前奏。他的思绪，早已飞向虚无缥缈的天国。
“藐姑射之山，有神人居焉，肌肤若冰雪，绰约若处子，不食五谷，吸风引露，乘云飞，御飞龙而游乎四海之外。”这段描述见于《庄子·逍遥游》。它对传说中的神仙进行了具体而形象的描述。
中国古人即有崇拜神仙、确信神仙存在之说，而秦始皇对此更是深信不疑。他以征服六国般的意志开始了寻找神仙的历程。
秦始皇三十七年(公元前210年)，始皇帝最后一次出巡时，在琅琊见到了徐福。由于“人还求神药，数岁弗得，费多”，害怕受到严厉处罚，徐福便编造了谎言。他说：“蓬莱仙山的确有仙药，只是由于被大鲛鱼阻挡，无法进入。请陛下派遣善射者带弓箭一同去，用连弩将其射杀，仙药即可得。”听这话的当晚，秦始皇恰巧做了一个梦，梦见自己同一个人形的海神作战。梦博士圆梦道：“水神面目本看不见，大鱼和鲛龙乃水神存在的标志。陛下祷祠神明向来恭谨，应除去此类恶神，即可求得善神。”秦始皇听其述说与徐福所言符合，于是下令派人携带大量渔具入海，而他也亲自持连弩以待大鱼出现。
众多的兵士乘船从琅琊直到荣成山，也未见到一条大鱼的踪影，直到芝罘，才见到一条大鱼，而秦始皇非常“英勇”地将其射杀了。
射杀大鱼后，障碍已除，于是秦始皇又派徐福出海。这个徐福又一次欺骗了秦始皇。说自己梦中见到了海神，海神说，仙药有，只是秦王礼物太薄了，只能看，不能拿走，要拿走，必须送给我童男童女以及从事各行业的工匠。
秦始皇听信了徐福之言，于是令其携童男童女3000人、各类工匠再次入海。但是徐福率领的庞大船队永远消失于天海相接处，直到秦始皇死也未回来。
数次寻仙不得，反得到了一帮儒生无情的戏弄和嘲讽，秦始皇怒气难消，诏令460名儒生至骊山一个所谓的温谷中，召开“西瓜宴”。趁儒生们对温谷之瓜评说不已时，命令兵士自上而下填土于山谷，将儒生们活埋。儒生被坑，秦始皇不再积极寻求仙丹灵药，而是逐渐将注意力转移于对其死后的安排上，骊山陵墓修建速度随之加快，一座亘古未有的超级天子大墓在他死前基本完工。从另一方面看，由于寻仙求药的失败，更加剧了秦始皇残暴的统治，从而在他死后，又围绕其陵墓发生了一系列争论不休的是非恩怨。